Новости космоса и технологий. » Химия » Новый метод разработки ингибиторов холинацетилтрансферазы

Новый метод разработки ингибиторов холинацетилтрансферазы

Опубликовал: Admin, 22-12-2020, 10:27, Химия, 42, 0

Новый метод разработки ингибиторов холинацетилтрансферазы

Фермент холинацетилтрансфераза (ChAT) катализирует синтез нейромедиатора ацетилхолина и может быть молекулой-мишенью для фармацевтических препаратов. Шведская группа исследователей определила механизм действия арилвинилпиридиния (AVP), известного класса ингибиторов ChAT. Как сообщают в журнале Angewandte Chemie , ChAT производит сам фактический агент, присоединяя кофермент A (CoA) к AVP.

Ацетилхолин проходит на нервные импульсы в синапсах, среди прочего. Изменения количества или активности ChAT, который производит ацетилхолин из холина и ацетилкоэнзима A (AcCoA), наблюдались при различных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, врожденное нарушение передачи сигналов между нервами и мышцами и хронические вирусные инфекции. инфекции. Кроме того, ингибирование ChAT может служить эффективное лечение при отравлении органофосфатными нейротоксинами.

На сегодняшний день подходящие ингибиторы ChAT недоступны. Соединения арилвинилпиридиния (AVP) были хорошими ингибиторами in vitro, но их фармакологический профиль оказался противоречивым. Команда из Шведского агентства оборонных исследований и Университета Умео (Швеция) под руководством Фредрика Экстрёма теперь смогла прояснить механизм ингибирования AVP и предоставить идеи, которые могут быть использованы в качестве основы для разработки ингибиторов ChAT с большей эффективностью и биоактивностью.

Исследователи смогли продемонстрировать, что настоящими биоактивными агентами являются не сами AVP, а аддукт, который они образуют с КоА. Соединение этих двух компонентов осуществляется самим ЧАТ. Фермент вырабатывает свой собственный ингибитор, исходя из экзогенного предшественника (AVP) и эндогенного субстрата (CoA). Реакция представляет собой необычное гидротиолирование, которое образует связь между тиоловой группой КоА и винильной группой АВП.

Связывающий и каталитический домены в ChAT образуют узкий «туннель», который проходит через фермент. Рентгеноструктурные исследования ChAT человека в присутствии CoA и AVP показали, что ингибирующий аддукт внедряется глубоко в этот туннель. Взаимодействие с гидрофобными карманами около сайта связывания холина оказывает значительное влияние на силу ингибиторов ChAT.

Исследователи надеются, что их открытия позволят разработать новые ингибиторы ChAT с улучшенной силой и продолжительностью активности.


Источник


У данной публикации еще нет комментариев. Хотите начать обсуждение?

Написать комментарий
Имя:*
E-Mail:
Введите код: *
Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив


Поиск по сайту
Полезные ссылки
Оцените работу сайта

TEHNONEWS

Новости космоса технологий нанотехнологий физики и химии